二十五年来，靶向蛋白降解在药物开发领域始终占据一个微妙的位置——科学原理无懈可击，临床转化却举步维艰。早期的PROTAC分子设计精妙，却面临分子量偏高、口服生物利用度不稳定、制造工艺复杂等一系列现实障碍。这一领域在临床前研究阶段屡获佳绩，在临床开发阶段却进展迟缓。这一局面在2026年5月1日发生了根本性改变——美国FDA正式批准vepdegestrant（商品名：Veppanu），使其成为全球首款获得监管批准的PROTAC降解剂。
本次批准的依据来自VERITAC-2三期随机临床试验，该试验横跨26个国家，共纳入624名患者。目标人群为携带ESR1突变、在至少一次内分泌治疗后疾病进展的ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者。与该人群现行标准治疗方案氟维司群相比，vepdegestrant将中位无进展生存期从2.1个月提升至5.0个月。在这一经历多线内分泌治疗、以获得性耐药为核心特征的患者群体中，这一差异具有明确的临床意义，FDA的审批结果也反映了这一判断。
这一历史时刻的意义，远不止于单一肿瘤类型中某个药物的获批。当前，三个不同的PROTAC候选药物正分别针对乳腺癌中的雌激素受体、前列腺癌中的雄激素受体以及慢性淋巴细胞白血病中的BTK，同步开展三期临床试验。这项技术已首次完成从分子设计到监管批准的完整临床开发路径。随之而来的，是一批二期与三期降解剂项目密集进入开发阶段，而申办方正在就试验地点选择、研究者遴选和可行性评估作出具体决策。对于尚未深入思考降解剂试验选址策略的机构而言，这一窗口期正在收窄。
PROTAC技术为何历经二十五年才走向临床获批——而这段历程如何塑造了今日的科学
靶向蛋白降解的核心概念最早出现于上世纪90年代末，由Craig Crews等人在泛素-蛋白酶体系统研究的基础上逐步构建。其底层逻辑在结构上简洁，在药理上却具有颠覆性：相较于传统的活性位点阻断方式，PROTAC分子通过同时结合靶蛋白与E3泛素连接酶，触发靶蛋白的泛素化修饰并通过蛋白酶体降解——实现彻底消除而非部分抑制，以催化方式取代传统的占位式作用机制。
向临床转化的难点是真实存在的。早期PROTAC分子的分子量普遍偏高，通常超过700道尔顿，而口服小分子药物通常被限定在500道尔顿以下。指导多数小分子药物开发的化学法则在此情境下并不直接适用。口服生物利用度难以预测，双功能分子的药代动力学行为引入了现有临床前模型难以有效处理的全新挑战。
vepdegestrant的突破，来自于超过十年迭代化学研究积累的结构与剂型优化洞见。该分子通过招募CRBN E3泛素连接酶降解雌激素受体，这一连接酶此前已被来那度胺等IMiD类药物成功利用。口服给药的可行性得以实现。ESR1突变靶点为该分子提供了明确的临床适应背景：ESR1突变在接受过芳香化酶抑制剂治疗的患者中频繁出现，产生的ER蛋白呈组成型激活状态，对包括氟维司群在内的现有SERD产生部分耐药。针对蛋白本身的降解方式，而非抑制其活性，从根本上解决了这一耐药机制。
VERITAC-2的研究人群——接受过CDK4/6抑制剂治疗且经确认携带ESR1突变的患者——在临床意义上的重要性，不仅在于其本身的特殊性，更在于其所代表的患者规模。在接受过CDK4/6抑制剂治疗的ER阳性转移性乳腺癌患者中，通过液体活检检测到ESR1突变的比例高达约40%。这并非罕见的分子亚群，而是一个庞大且持续增长、以获得性耐药机制为核心特征、现行内分泌治疗无法有效应对的患者群体。vepdegestrant的获批为这一人群确立了新的治疗标准，同时为组合治疗和治疗排序研究开辟了商业与科学双重逻辑的空间。
2026年PROTAC管线全景：三个三期项目，横跨三种肿瘤类型
三期PROTAC管线的广度，与VERITAC-2数据的深度同等重要。vepdegestrant的获批确认了靶向蛋白降解技术在临床上的可行性。另外两个三期PROTAC项目分别针对生物学特征截然不同的癌症，由机制上互不相关的蛋白驱动——这一事实表明，VERITAC-2是一个临床时代的开端，而非孤立的个案。
百时美施贵宝的BMS-986365（gridegalutamide）是一款靶向雄激素受体的PROTAC，目前正在转移性去势抵抗性前列腺癌中开展三期研究。一期数据显示，900mg剂量组的中位影像学无进展生存期达到8.3个月，32%的患者实现PSA50应答，这些结果支持了推进至当前随机试验阶段的决策。其机制逻辑与vepdegestrant在乳腺癌中的作用如出一辙：AR剪接变体（尤其是AR-V7）因产生缺乏配体结合域的截短受体而对恩杂鲁胺、阿帕他胺产生耐药，传统拮抗剂无法触及。靶向AR蛋白整体降解的PROTAC，可从结构层面解决这一耐药问题。
百济神州的BGB-16673（catadegbrutinib）靶向BTK，用于此前已接受BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病及小淋巴细胞淋巴瘤患者。这一人群的特征是治疗选择枯竭，且BTK激酶域出现获得性耐药突变，导致共价BTK抑制剂（如依鲁替尼类药物）的结合位点丧失。以降解BTK蛋白而非结合其催化位点为作用模式的PROTAC，不受定义共价BTK抑制失败的C481S耐药突变影响。
三个项目围绕耐药突变生物学这一共同主题汇聚，并非偶然。这是对PROTAC技术核心优势最清晰的临床表达：由于降解作用与结合域的具体构象无关，PROTAC分子能够对抗因突变而逃脱直接药物作用的靶蛋白。这是一种持久的竞争优势，也解释了为何这三个三期项目背后的管线——涵盖AR、ER、BTK、BRD4、BCL-6、CDK及多个其他靶点——如此之丰厚。下一波降解剂试验将不局限于耐药定义的人群，而是向更早线、联合用药及一线适应症延伸。
PROTAC试验设计的特殊要求——为何试验点遴选比常规肿瘤学研究更为严苛
运营PROTAC临床试验的实际需求，比常规小分子甚至单克隆抗体项目更为具体，若申办方沿用标准的肿瘤学框架进行试验点评估，将面临低估实际差距的风险。
最根本的要求是分子诊断基础设施。在批准后的开发格局中，PROTAC试验以生物标志物选择的患者群体为核心。在ER阳性乳腺癌领域，循环肿瘤DNA液体活检是检测ESR1突变的首选方式——液体活检对获得性突变的检测敏感性优于组织检测，而将ctDNA来源的ESR1结果用于入组标准所需的技术验证，要求试验机构具备较高水平的分子病理运营能力，包括经验证的ctDNA检测平台和既定的周转时效标准。不具备这一能力的机构，无论乳腺癌项目规模多大，在筛查效率上都将面临明显瓶颈。对于前列腺癌降解剂试验，AR剪接变体分析增加了进一步的分子复杂性；对于CLL中的BTK降解剂研究，BTK位点的耐药突变分析需要NGS panel能力，这在学术性综合癌症中心已属常规，在社区肿瘤诊所则远非如此。
在分子诊断基础之外，PROTAC试验还有特定的药代动力学监测要求。作为具有新型吸收与分布特性的双功能分子，vepdegestrant类化合物需要系列PK采样方案，对临床研究人员和样本处理流程提出明确需求。研究者在口服肿瘤药物试验方面的经验——包括基于日记的依从性监测、剂量调整流程、E3连接酶招募分子特有的不良事件类型——是影响方案执行质量的实质性因素，应在试验点遴选流程中予以明确评估。
ESR1突变乳腺癌患者群体的竞争压力同样是需要正视的现实问题。vepdegestrant的获批并未减少该人群中活跃试验的数量，反而随着后续组合研究、治疗排序研究及来自giredestrant等竞争药物的项目纷纷立项，对同一批CDK4/6治疗后ESR1突变患者的争夺愈发激烈。计划在这一人群中开展新研究的申办方，需要具备足够患者深度的试验机构，能够在已有批准疗法并行入组的情况下保持稳定的招募进度，这不仅要求项目体量够大，还需要主动的分子筛查机制，在筛选失败产生之前提前识别并预筛患者。
韩国在这一背景下的定位值得专门讨论。三星医疗中心、峨山医疗中心、延世大学附属세브란스医院及首尔大学医院等韩国顶尖综合肿瘤中心，在实体肿瘤及血液恶性肿瘤多个适应症的二期与三期注册研究中均有丰富的参与记录。韩国研究者曾参与CDK4/6抑制剂的关键试验，这意味着上述机构的患者数据库中，包含了大量接受过多线内分泌治疗后进展的患者，这正是CDK4/6治疗后PROTAC研究所需的精准人群。韩国ER阳性转移性乳腺癌中的ESR1突变率与全球CDK4/6治疗后数据一致，针对亚裔ER阳性乳腺癌患者ESR1突变的专项临床试验确认了韩国及亚洲机构正在对这一患者群体进行系统性研究。MFDS的IND审评在30个工作日的法定时限内完成，使韩国机构能够与美国、欧洲机构同步启动，而非排队等待。对于前列腺癌和CLL的PROTAC项目，韩国泌尿肿瘤及血液肿瘤中心同样具备对应的患者深度与研究能力。
PROTAC技术在2026年的临床验证并非一个故事的终点，而是开发问题转变为运营问题的起点。正在跟踪这一领域的申办方已开始构建试验项目。将支撑这些项目的机构，是那些在招募压力到来之前便已具备分子基础设施、研究者深度和监管通路的试验点，而非在竞争格局已然成形之后才开始评估的机构。
正在筹划在韩国开展的临床试验吗？
韩国顶尖肿瘤中心将分子诊断能力、跨实体瘤与血液肿瘤适应症的经验丰富研究者团队与高效的监管体系融为一体。如果您正在评估靶向蛋白降解或肿瘤学项目的试验点策略，Intoinworld可为您提供韩国机构能力及启动时间的具体评估。
FAQ
Q1: vepdegestrant是什么药物，其FDA获批的历史意义何在？ Vepdegestrant（商品名Veppanu）是由Arvinas与辉瑞联合开发的口服PROTAC雌激素受体降解剂，于2026年5月1日获FDA批准，成为全球首款获得监管批准的PROTAC药物。批准依据来自三期VERITAC-2试验数据。PROTAC技术利用双功能分子招募细胞自身的泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白，而非单纯抑制其活性。这一获批确认了该机制经过二十余年开发后，已能达到上市药物所需的临床与监管标准。
Q2: PROTAC的药物作用方式与传统受体拮抗在临床意义上有何不同？ 传统受体拮抗剂通过与靶蛋白结合来阻断其活性，当靶蛋白获得降低药物结合亲和力的突变时，其疗效便会受限——这正是获得性耐药的常见机制。PROTAC通过泛素介导的降解将靶蛋白彻底清除。由于降解机制并不完全依赖于药物与特定域的结合亲和力，PROTAC分子对损害传统拮抗剂功能的耐药突变仍能保持活性。在ESR1突变乳腺癌人群中，这意味着对已在CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后进展的患者同样具有临床获益。
Q3: 目前哪些肿瘤类型和分子靶点已有PROTAC降解剂进入三期临床开发？ 截至2026年年中，共有三个PROTAC候选药物处于三期开发阶段。Vepdegestrant靶向雌激素受体，用于ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的转移性乳腺癌，已获FDA批准。百时美施贵宝的BMS-986365靶向雄激素受体，用于转移性去势抵抗性前列腺癌，正在开展三期随机研究。百济神州的BGB-16673靶向BTK，用于此前接受过BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病患者，三期项目已启动。三个项目分别针对不同蛋白驱动的获得性耐药机制。
Q4: 申办方在为PROTAC项目遴选临床试验机构时，需要具备哪些机构层面的能力？ 参与PROTAC临床试验的机构需具备经过验证的分子诊断基础设施，能够根据适应症开展ESR1突变ctDNA液体活检、雄激素受体剪接变体分析或BTK耐药突变分析。上述检测的临床级周转时效标准至关重要，因为入组资格取决于前瞻性分子筛查结果。机构还需要研究者在靶点适应症的前线治疗中具备丰富经验，以及熟悉口服肿瘤药物试验、PK采样流程和E3连接酶招募化合物特定不良事件监测的临床研究人员。
Q5: 对于计划开展PROTAC或新一代肿瘤临床试验的申办方，韩国的相关性体现在哪里？ 韩国顶尖学术肿瘤中心曾参与多个适应症的全球二期和三期肿瘤试验，包括CDK4/6抑制剂关键研究，由此形成的患者数据库与CDK4/6治疗后PROTAC入组需求高度匹配。这些机构具备支持生物标志物驱动入组标准的分子病理能力，包括ctDNA液体活检检测。韩国ER阳性转移性乳腺癌患者中的ESR1突变率与全球数据相符。MFDS在30个工作日的法定时限内审评IND申请，使韩国机构能够与美国和欧洲机构同步激活。Intoinworld协助境外申办方完成IND申报流程、试验点识别及韩国多中心项目的CRO运营支持。